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2019年二甲雙胍聯合治療策略的研究進展

來源: | 2019-12-13 14:21:29 | 人氣:

導讀:來源: 火石創造 2019-12-13A-A+20世紀初,糖尿病專家報道了一個不尋常的現象,采用二甲雙胍治療的糖尿病患者具有更低的腫瘤發生率;一系列流行病學研究證實二甲雙胍使用者的腫瘤

來源: 火石創造 2019-12-13A-A+


20世紀初,糖尿病專家報道了一個不尋常的現象,采用二甲雙胍治療的糖尿病患者具有更低的腫瘤發生率;一系列流行病學研究證實二甲雙胍使用者的腫瘤發生率可能顯著下降。隨后幾項針對非糖尿病腫瘤患者的研究同樣獲得了鼓舞人心的證據,引發了研究者對二甲雙胍抗腫瘤作用的廣泛興趣。本文將著重分析至今已獲得的二甲雙胍抗腫瘤臨床證據,以及目前最新的臨床研究焦點和方向。

二甲雙胍抗腫瘤臨床試驗進展

截至2019年11月,ClinicalTrials.gov登記的二甲雙胍臨床試驗有1726項,其中與糖尿病治療相關的最多,占69.24%(1195/1726);其次為腫瘤預防或治療,占19.18%(331/1726)。時間分布上,二甲雙胍在抗腫瘤領域的研究從最近十年開始獲得巨大關注,研究熱度持續維持。



圖1 二甲雙胍臨床試驗時間及適應癥分布

數據來源: ClinicalTrials.gov,火石創造

ClinicalTrials.gov已登記完成的臨床試驗中,二甲雙胍在非糖尿患者中的抗腫瘤研究有7項,研究信息見表1。

表1 二甲雙胍抗腫瘤的臨床試驗證據



資料來源:參考文獻[1]

研究顯示,二甲雙胍給藥組腫瘤增殖標志物Ki-67顯著下降,2項研究顯示二甲雙胍對Ki-67無顯著影響,另有一項研究發現二甲雙胍治療后Ki-67水平升高。此外,一項前列腺癌的研究發現二甲雙胍給藥后前列腺癌細胞分泌蛋白前列腺特異性抗原(PSA)水平降低。以上部分結果支持二甲雙胍的抗腫瘤作用,然而仍需要更多的大規模隨機對照試驗進一步確認二甲雙胍在不同腫瘤中的作用效果。

二甲雙胍聯合治療策略的研究進展

二甲雙胍抗腫瘤機制尚未完全闡明,目前認為主要有以下兩個方面[2]:(1)通過靶向電子呼吸傳遞鏈復合物I抑制腫瘤細胞能量和生物合成底物的供給,誘導代謝應激最終導致細胞死亡;(2)激活AMPK從而調控腫瘤細胞代謝過程和其他生存信號通路活性發揮抗腫瘤作用。臨床前研究發現,以上機制使二甲雙胍具備了與其他藥物聯用發揮更優抗腫瘤潛能的特性,目前也已經獲得一些相應的臨床證據。

1、二甲雙胍與放化療聯合

臨床前研究發現[3],二甲雙胍可以顯著增加一系列腫瘤細胞的化療敏感性,包括乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌等;同時體外研究證據表明二甲雙胍可能有利于保護化療引起的一些嚴重副作用,如順鉑引起的耳毒性和阿霉素引起的心臟毒性。

臨床試驗結果顯示,不同腫瘤中二甲雙胍作用可能有所不同。在轉移性胰腺癌[4]和晚期胰腺癌[5]中,二甲雙胍的加入對原有化療影響不明顯;而非小細胞肺癌中二甲雙胍聯合治療顯著延長患者生存期[6]。

表2 二甲雙胍聯合化療抗腫瘤的臨床試驗證據



圖2 非小細胞肺癌中二甲雙胍聯合治療顯著延長患者生存期

圖片來源:參考文獻[6]

2、二甲雙胍與靶向藥物聯合

獲得性耐藥是限制靶向藥物臨床應用的重要原因,目前研究認為靶向藥物耐藥往往與生存信號通路的代償相關,此外耐藥細胞很可能存在代謝通路的代償性改變。

體外研究結果顯示[7],EGFR-TKIs耐藥乳腺癌細胞存在葡萄糖代謝通路的代償性改變;二甲雙胍可有效增加EGFR-TKI耐藥肺癌細胞對埃羅替尼和吉非替尼的敏感性,抑制耐藥細胞上皮間質轉化[8]。

臨床試驗結果顯示[9],合并2型糖尿病的非小細胞肺癌患者中,二甲雙胍聯用一線/二線TKIs可顯著延長患者的無進展生存期。然而,在非糖尿病的非小細胞肺癌患者中,二甲雙胍聯用TKIs并未顯示有利結果[10]。

表3 二甲雙胍聯合靶向治療抗腫瘤的臨床試驗證據



表4 合并2型糖尿病的非小細胞肺癌患者中二甲雙胍聯用TKIs顯著延長患者無進展生存期



數據來源:參考文獻[9]



圖3 非糖尿病的非小細胞肺癌患者中二甲雙胍聯用TKIs未顯示有利結果

圖片來源:參考文獻[10]

而在肺腺癌患者中[11],二甲雙胍與酪氨酸激酶抑制劑埃羅替尼、阿伐替尼、吉非替尼聯用后,顯著提高了患者中位無病生存期和中位生存期。



圖4 肺腺癌患者進行二甲雙胍聯用TKIs顯著提高中位無病生存期和中位生存期

圖片來源:參考文獻[11]

二甲雙胍可通過激活AMPK抑制mTOR活性。在合并糖尿病的晚期胰腺神經內分泌腫瘤患者中,二甲雙胍與mTOR抑制劑依維莫司聯用,可有效提高患者無病生存期[12]



圖5 合并糖尿病的晚期胰腺神經內分泌瘤患者中二甲雙胍聯用依維莫司有效提高患者無病生存期

圖片來源:參考文獻[12]

此外,有三項臨床試驗(NCT01840007,NCT01638676,NCT02143050)嘗試探索二甲雙胍與B-RAF抑制劑聯合策略在黑色素瘤中的臨床應用,目前三項臨床試驗均在招募狀態,暫無結果報道。

3、二甲雙胍與免疫治療聯合

在過去的十年里,腫瘤免疫療法顛覆了傳統治療概念,特別是免疫檢查點分子的發現及應用。臨床前研究發現[13],腫瘤的耗氧能力及其微環境中的含氧量與其對PD-1抑制劑的敏感性相關,通過二甲雙胍改善腫瘤微環境的缺氧狀態可有效增強腫瘤細胞對PD-1抑制劑的敏感性。另有研究發現[14],二甲雙胍可抑制腫瘤細胞內PD-L1蛋白的成熟,促進其降解,降低PD-L1表達,提高腫瘤細胞對毒性T細胞敏感性。

目前已有一項二甲雙胍聯合免疫治療的臨床研究報道[15]。在轉移性惡性黑素瘤患者中,二甲雙胍與免疫抑制劑聯用相較于免疫抑制劑單用,客觀緩解率ORR(68.2% vs. 54.5%, p= 0.31)、疾病控制率DCR(77.3% vs. 60.6%, p= 0.19)、中位生存期OS (46.7 vs. 28月),以及中位無進展生存期PFS(19.8 vs. 5月)均有所升高,尤其是轉移灶數量(0.59 vs. 1.51, p=0.009)顯著降低。



圖6 轉移性惡性黑素瘤中二甲雙胍聯用免疫抑制劑顯示延長患者中位生存期和中位無進展生存期的趨勢

圖片來源:參考文獻[15]

盡管此項研究由于樣本量的限制組間差異不顯著,但是仍為二甲雙胍與免疫抑制劑聯用的前景提供了支持性證據。目前亦有更多的臨床試驗處于招募中,見表4。

表4 已登記二甲雙胍聯合免疫治療抗腫瘤的臨床試驗



二甲雙胍腫瘤預防的臨床證據

日本一項多中心、雙盲、隨機對照III期臨床試驗(UMIN000006254)[16]對于單個或多個結直腸腺瘤切除的病人給予低劑量二甲雙胍,1年后的結直腸鏡檢顯示相對于安慰劑組二甲雙胍顯著降低息肉(38.0% vs.56.5%,p=0.034)和腺瘤(30.6% vs. 51.6%, p=0.016)的發生率,提示二甲雙胍很可能具有結直腸癌的化學預防作用。

小 結

大量的臨床前研究結果已從細胞和動物模型水平提供了二甲雙胍抗腫瘤的證據,隨著細胞代謝特征與各種生物學功能,尤其是細胞代謝與免疫和炎癥信號交互作用的揭示,二甲雙胍的可應用范圍可能進一步擴大。目前仍需要更多的大規模臨床研究來明確二甲雙胍在不同腫瘤中的差異作用效果,為其單獨治療、聯合治療和腫瘤預防提供臨床證據。

參考文獻:

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