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長效化藥物接連上市 血友病的A患者多樣化選擇

來源: | 2019-08-08 22:09:35 | 人氣:

導讀:作者:加菲貓 1、Esperoct概述 2019年2月19日及6月20日,FDA與EMA別離許可Turoctocogalfa pegol在美國和歐盟上市,用于醫治收羅①按需治療與管束流血事項;②圍手術期流血整治;③削

作者:加菲貓 

1、Esperoct概述 

2019年2月19日及6月20日,FDA與EMA別離許可Turoctocogalfa pegol在美國和歐盟上市,用于醫治收羅①按需治療與管束流血事項;②圍手術期流血整治;③削減出血發作頻率的成例預防的血友病A型成天時幼兒患者。該藥是諾和諾德壟斷GlycoPEGylationTM武藝研發的一種聚乙二醇長效重組凝血因子VIII,繼Baxalta(2016年被夏爾公司收購)的Rurio首席技術官cogalfa pegol和拜爾的Damo首席技術手段官cogalfa pegol以后,全球第三款獲批上市的PEG化長效重組凝血因子VIII(FVIII)。小編把持藥渡數據庫梳理了長效重組FVIII研發進展,供大家參考。 

2、血友病A及FVIII概述 

血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性流血性疾病,分為血友病A和血友病B兩種。前者為凝血因子VIII(FVIII)不足,后者為凝血因子IX(FIX)不足,均由響應的凝血因子基因突變惹起[1]。 

在男性人群中,血友病A的起病率約為1/5000,血友病B的病發率約為1/25000[2]。血友病在我國的發病率為2.73/10萬[1],悉數血友病患者中,血友病A占80%-85%,血友病B占15%-20%。女性血友病患者極度習見[2]。 

表1.血友病A病例分型 

 

血友病A病例首要顯現為樞紐關頭、肌肉和深部組織出血,也可由胃腸道、泌尿道、中樞神經零碎流血。若重復流血,不迭時治療可招致樞紐關頭畸形和(或)假腫瘤造成,老火者可危及生命[3]。 

遵循FVIII內部序列的同源性的相關,將FVIII可分為A、B、C三種組織域,個中,A機關域分為A1、A2、A3三種,每種約含350個氨基酸殘疾,僅有30%的同源性,A1、A2位于重鏈,A3位于輕鏈;B機關域為重鏈,位于分子的中間部位,共908個氨基酸殘基,B構造域含有較多的糖基化潤色,具備較低的同源性;C機關域位于輕鏈的C端,分為C1、C2,每一個約有150個氨基酸殘基,具有40%同源性。整個分子分列成A1-A2-B-A3-C1-C2[4]。 

 

圖1.FVIII卵白機關暗指圖[4] 

3、醫治血友病A的長效FVIII上市藥物對比 

目前血友病A最有用的預防和治療流血的方法是采納凝血因子VIII的經辦醫治。首選基因重組FVIII或病毒滅活的血源性FVIII,僅在無上述條件時可選用冷沉淀或鮮活凍血漿等[1]。但基因重組FVIII在體內的半衰期較短,約為8-12 h,在兒童體內更短,患者需要隔天或每周3次進行靜脈注射醫治,同時暫且頻仍靜脈打針FVIII還簡單發生FVIII抗體,很有問題影響治療功效[5]。為拖延時間FVIII在體內半衰期,斥地長效FVIII上市藥物首要采取聚乙二醇(PEG)聚合物潤飾、重組FVIII-Fc交融卵白和單鏈組織重組FVIII三品種型。 

聚乙二醇是無毒、無刺激性、存在良好水溶性、無免疫原性的生物惰性資料。經過選擇性地將聚乙二醇與蛋亮的非必需氨基酸共價籠絡,可以顧惜蛋白質不易被蛋白酶水解,具有晉升執拗性、延緩半衰期、削弱抗原性等勸化。接納對位定點或特異性技藝對FVIII發展PEG化,使得份子處于親水化的形狀,耽延其卵白的降解進程[6]。當前上市的PEG化FVIII有三款藥物,下列表所示 

表2. PEG化FVIII上市藥物統計表 

 

Adynovate? 

開首由Baxalta與Nektar公司競爭,把持Baxalta專有的全長、血漿/無白卵白重組卵白平臺和Nektar公司的 PEG化武藝平臺拓荒出全長重組FVIII——Adynovate?。該藥是在第三代重組全長FVIII Advate?根抵出路行非凡的定點PEG化修飾,在一項開放標簽,夙昔遭受過醫治的重型成年男性血友病A患者臨床I期實驗下場顯示, Adynovate?的半衰期比Advate?延長了約1.5倍,半衰期長達16小時,每周給藥兩次。在另外一項臨床II/III期春秋≥12歲重型血友病A患者蒙受治療,Adynovate?的半衰期比Advate?拖延時間了1.4-1.5倍,Adynovate?中位輸注隔絕距離天數為3.6天。該藥合用于按需或預防12歲及以上青少年或成年人血友病A患者。 

Jivi? 

拜爾研發的Jivi?在其A3構造域的皮相的半胱氨酸與PEG共價云散,組成長效PEG化B結構域缺失FVIII漸變體。病例履行下場顯示,Jivi?在血友病A患者體內的半衰期延長到18.6h,預防性醫治方案引薦的特例劑量為每周2次,也可遵照患者情況調解排遣為每周5天或每7天一次。該藥合用于以前承受過醫治的12歲及以上青少年或成人的血友病A患者,用于①按需治療與管教流血事件;②圍手術期出血;③常規預防以削減出血發作的頻次。 

Esperoct? 

諾與諾德研發的Esperoct?操縱Neose科技公司的GlycoPEGylation?技能平臺將PEG連接在N8僅有的O-糖鏈處。其病例III其履行(Pathfidner履行)終歸表明,血友病A患者體內Esperoct?的平均半衰期為18.4h,延長到正本的1.6倍,成年或青少年用藥頻率每4天給藥一次,兒童每兩周給藥一次。該藥用于醫治收羅①按需治療和牽制出血事務;②圍手術期出血規畫;③削減出血發作頻率的特例預防的血友病A型成人與兒童患者。 

除操作PEG化拖延時間FVIII半衰期外,2002年,SwedishOrphan Biovitrum與渤健聯合開辟了一種新型重組抗體Fc-凝血因子VIII融合卵白——Efmoro首席手藝官cogalfa(商品名Eloctate?)。 

將人IgG1的Fc構造域與B組織域缺失的FVIII的C著末直接鏈接交融表述制備出重組FVIII-Fc。操縱回生的Fc受體和內源性IgG再輪回路徑延長重組FVIII的半衰期,也即是IgG和Fc受體融合的凝血因子可免得被溶酶體降解,并再一次進入輪回中。 

該藥在病例II/III期12歲及以上青少年或成年人的重型血友病A患者體內半衰期延長至19.7h,每隔3-5天預防性輸注。該藥用于預防與醫治A型血友病患者出血。 

另一種SKchemicals公司研發的單鏈重組FVIII——Lonoctocogalfa,將FVIII的重鏈與輕鏈以共價鍵進行聯接從而造成單鏈組織重組FVIII,單鏈的重組FVIII加強了重鏈和輕鏈間的相互勸化,可能增強與vWF親與力,也是拖延時間半衰期的妙技之一。與拜爾研發的非長效重組FVIII Octocog alfa相比,體內半衰期延長了1.4倍。該藥于2009年授權給CSL Behring公司。2016年5月25日、2017年1月4日、2017年9月27日離別在美國、歐盟和日本獲批上市,商品名Afstyla?。 

4、治療血友病A的長效FVIII臨床在研藥物 

目前長效FVIII臨床在研藥物僅有Amunix和Bioverativ(賽諾菲的子公司)基于Amunix專有的延長蛋白質半衰期的XTENTM技藝開拓的重組FVIII——BIVV001,處于I/II期臨床試驗用于醫治血友病A患者。 

BIVV001將重組FVIII與Fc、vWF和XTEN卵白片段融合在共同,顯明拖延時間了FVIII的半衰期。病例I/II期實驗終究表明,BIVV001半衰期長達38-44h,患者只有要每周蒙受一次治療就可堅持FVIII的正常活性水平。 

5、藥渡觀念 

由于血友病A最無效的治療方式為FVIII代替醫治,患者必要終生遭受醫治。而基因重組的FVIII半衰期短,患者需求隔天或每周3次靜脈打針,患者用藥頻仍,為解決這一題目,當前研發三類長效FVIII,包羅聚乙二醇(PEG)聚合物潤色、重組FVIII-Fc交融卵白和單鏈組織重組FVIII。 

從2014年Efmoroctocogalfa獲批上市以來,相繼有5款長效FVIII藥物推向市場,成功的將FVIII的半衰期拖延時間到內源性FVIII半衰期的1.4-2.0倍,在未必程度上改良了血友病A取代療法,長效化FVIII上市藥物將逐步搶占血友病A市場份額。 

該畛域競爭的制藥巨擘首要糾合在武田、拜爾、諾與諾德和CSL Behring等公司,隨著長效化FVIII上市藥物增進,市場競爭愈發猛烈,后續以改善FVIII半衰期臨床在研藥物僅有賽諾菲/Amunix的BIVV001,說明長效化FVIII已有上市藥物可以滿足市場需求,數量已抵達飽和狀態。 

因為血友病A的主要發病機制是內含子22的倒位與錯義漸變,屬于單基因疾病,其基因無比與臨床表示相干相識。血友病A的醫治窗相對于較寬,其作為體細胞基因治療的首選疾病。 

目前病例醫治血友病A研發熱門會集在基因治療,Spark Therapeutics、BioMarin、武田、SangamoTherapeutics/輝瑞等公司開荒了多種針對血友病A基因醫治處于病例各個階段并已初見成效,后續有望推翻FVIII替代治療,實現純粹治愈血友病A患者。 

參考文獻 

1.中華醫學會血液學分會血栓與止血學組,中國血友病協作組,血友病診斷與醫治中國專家共鳴(2013年版),中華血液學會雜志, 2013,34(5):461-463. 

2.中華醫學會血液學會與止血血組,中國血友病協作組,血友病診斷與治療中國專家共識(2017年版),中華血液學會雜志, 2016,37(5):364-370. 

3.Yang,L., Xing, G., Wang, L., et al. Acute kidney injury in China: A cross-sectionalsurvey. Lancet, 2015, 386(1002): 1465-1471. 

4.Shen,B. W., Paul, C. S., Chong-Hwan, C., et al. The tertiary structure and domainorganization of coagulation factor VIII. Blood, 2008, 111:1240-1247. 

5.Savage,N. Clotting fa首席技術官rs: stretching time. Nature, 2014, 515(7528):S162-S164. 

6.第57屆美國血液年會,長效與短效凝血因子:新制劑的應用. 

7.FDA官網 

 


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